Блокаторы рецепторов ангиотензина II

В 1982 г. японские исследователи Furukawa и соавт. показали, что производные имидазола могут действовать в качестве антагонистов прессорного действия ангиотензина II. В конце 80-х начале 90-х годов прошлого века были синтезированы лекарственные препараты, которые оказывают более селективное и более специфическое влияние на эффекты активации РАС. Это блокаторы АТ1-ангиотензиновых рецепторов, которые действуют как антагонисты II в отношении АТ1-рецепторов, опосредующих основные сердечно-сосудистые и почечные эффекты активации РАС.

Известно, что при длительном применении ИАПФ (как, впрочем, и иных антигипертензивных ЛС) возникает эффект «ускользания», выражающийся в снижении его действия на нейрогормоны (восстановление синтеза альдостерона и ангиотензина), так как постепенно начинает активизироваться не АПФ–путь образования АТII.

Другой путь снижения действия АТII – селективная блокада рецепторов АТI, что также стимулирует АТ2-рецепторы, при этом отсутствует действие на калликреин-кининовую систему, (потенцирование действия которой определяет часть положительных эффектов иАПФ. Таким образом, если иАПФ осуществляют неселективную блокаду негативного действия АТ II, то блокаторы рецепторов АТ II осуществляют селективную (полную) блокаду действия АТ II на АТ1 – рецепторы.

В настоящее время наиболее хорошо изучены два типа рецепторов к АТII, выполняющих разные функции АТ1 и АТ2.

АТ1

§ вазоконстрикция;

§ стимуляция синтеза и секреция альдостерона;

§ канальцевая реабсорбция Na+;

§ снижение почечного кровотока;

§ пролиферация гладких мышечных клеток;

§ гипертрофия сердечной мышцы;

§ усиление высвобождение норадреналина;

§ стимуляция высвобождения вазопрессина;

§ торможение образования ренина;

§ стимуляция жажды.

АТ2

§ вазодилатация;

§ натрийуретическое действие;

§ высвобождение NO и простациклина;

§ антипролиферативное действие;

§ стимуляция апоптоза;

§ дифференцировка и развитие эмбриональных тканей.

Рецепторы АТ1 локализованы в сосудистой стенке, надпочечниках, печени. Через рецепторы АТ1 реализуются нежелательные эффекты АТ II. Рецепторы АТ2 также широко представлены в организме: ЦНС, эндотелий сосудов, надпочечники, органы репродукции.

Ингибиторы АПФ, блокируя образование АТ II, ингибируют эффекты стимуляции как рецепторов АТ1 так и АТ2. При этом блокируются не только нежелательные, но и физиологические эффекты АТ II, опосредуемые через рецепторы АТ2, в частности, репарация, регенерация, антипролиферативное действие и дополнительная вазодилатация. Блокаторы рецепторов АТII обладают селективностью действия только по отношению к рецепторам АТ1, тем самым блокируют вредные эффекты АТII.

В основе антигипертензивного действия и других фармакологических эффектов блокаторов АТ1-ангиотензиновых рецепторов лежат несколько механизмов – один прямой и по меньшей мере два косвенных (опосредованных).

Прямой механизм фармакологических эффектов блокаторов АТ1-ангиотензиновых рецепторов связан с ослаблением эффектов ангиотензина II (и ангиотензина III), которые опосредуются АТ1-ангиотензиновыми рецепторами.

Косвенные механизмы фармакологических эффектов блокаторов АТ1-ангиотензиновых рецепторов связаны с реактивной гиперактивацией РАС в условиях блокады АТ1-рецепторов, которая ведет к образованию ангиотензина II, а также ангиотензина III и ангиотензина IV. Все эффекторные пептиды РААС в условиях блокады АТ1-рецепторов вызывают дополнительную стимуляцию АТ2 - АТ3 - АТ4 и АТх-рецепторов (табл. 16)

Таблица 16