Этапы физического канцерогенеза

Мишенью канцерогенных агентов физической природы также является ДНК. Допускается либо их прямое действие на ДНК, либо через посредники - своеобразные медиаторы канцерогенеза. К последним относят свободные радикалы кислорода, липидов и других органических и неорганических ве­ществ.

- Первый этап физического канцерогенеза - инициация опухолевого роста. Он заключается в прямом или опосредованном воздействии агентов физи­ческой природы на ДНК. Это вызывает либо повреждение её структуры, либо эпигеномные измене­ния. Как первое, так и второе может привести к активации протоонкогенов и последующую опухолевую трансформацию клетки.

- Второй этап - промоции. На этом этапе канцерогенеза осуществляется экспрессия онкогена и модификация нормальной клетки в раковую. В ре­зультате последовательных циклов пролиферации формируется опухоль.

№ 79 Основные этапы и механизмы трансформации нормальной клетки в опухолевую. Понятие об онкогенах и онкосупрессорах (“антионкогенах”).

Несмотря на большое число канцерогенных агентов и разнообразие клиничес­ких форм опухолевого роста на уровне клетки происходит общее закономерное изменение - трансформация нормальной генетической програм­мы в программу формирования опухолевого атипизма.

В основе опухолевой трансформации лежат стойкие изменения ДНК. При этом программа опухолевого роста становится фрагментом общей реализуемой клет­кой программы, закодированной в её геноме.

Единый конечный результат действия канцерогенов различной природы (хи­мической, биологической, физической) на клетки и как результат - их опухо­левая трансформация, обеспечивается нарушением взаимодействия в клеточ­ном геноме онкогенов и антионкогенов. Стимуляция канцерогенными агента­ми экспрессии онкогенов и/или депрессия антионкогенов и обеспечивает опухолевую трансформацию клеток.

Онкогены. Вирусные онкогены и контролирующие клеточный цикл и пролиферацию кле­точные гены имеют как сходство, так и важные отличия. В связи с этим гово­рят о протоонкогенах и онкогенах.

Протоонкоген - ген нормального генома человека; участвует в регуляции пролиферации клеток. Продукты экспрессии протоонкогенов во многих случаях важны для нормальной дифференцировки клеток и межклеточных взаимодействий. В результате соматических мутаций протоонкоген может стать онкогенным.

Онкоген

- Онкоген - один из генов, в обычных условиях (т.е. в качестве прото­онкогена) кодирующий белок, обеспечивающий пролиферацию и диф-ференцировку клеточных популяций. У опу­холевых ДНК-вирусов онкогены кодируют нормальные вирусные бел­ки; онкогены, однако, могут спровоцировать - в случае их мутаций или активации ретровирусами - злокачественный рост.

- Онкогены найдены в некоторых ДНКовых опухолевых вирусах. Они не­обходимы для репликации вируса (трансформирующий ген).

- К онкогенам относятся также гены вируса или ретровируса, вызывающие злокачественное перерождение клетки-хозяина, но необязательные для репликации вируса.

Онкосупрессоры. Трансформированные (опухолевые) клетки делятся бесконтрольно и неогра­ниченно долго. Онкосупрессоры, или антионкогены тормозят их пролиферацию.

ЭТАПЫ КАНЦЕРОГЕНЕЗА

Вне зависимости от конкретной причины опухолевой трансформации клетки, гистологической структуры и локализации новообразования, в процессе онко-генеза можно условно выделить несколько общих этапов.

- На первом этапе происходит взаимодействие канцерогенов химической, фи­зической и биологической природы с протоонкогенами и антионкогенами (онкосупрессорами) генома нормальной клетки.

- В результате такого взаимодействия на втором этапе канцерогенеза по­давляется активность онкосупрессоров, а также происходит трансфор­мация протоонкогенов в онкогены. Экспрессия онкогена - необходи­мое и достаточное условие для трансформации нормальной клетки в опухолевую.

- В результате подавления активности онкосупрессоров и экспрессии онкоге­нов на третьем этапе синтезируются и реализуют свои эффекты (непосред­ственно или с участием клеточных факторов роста и рецепторов к ним) он-кобелки. С этого момента генотипически изменённая клетка приобретает опухолевый фенотип.

- На четвёртом этапе опухолевая клетка начинает бесконтрольно проли-ферировать, что ведёт к формированию новообразования (опухолевого узла).

№ 80 Характеристика опухолевого атипизма роста, обмена веществ, функции, структуры: механизмы, проявления, последствия.

Общая характерная черта трансформированных клеток - опухолевый атипизм. Опухолевый атипизм проявляется большим числом признаков, характеризую­щих рост, структуру, метаболизм и функции клеток.

Атипизм роста. Атипизм клеточного роста характеризуется своеобразием пролиферации опу­холевых клеток, расстройствами их дифференцировки, инвазивным ростом, метастазированием и рецидивированием.

Этапы физического канцерогенеза - №1 - открытая онлайн библиотека

Атипизм пролиферации. В опухоли значительно увеличено количество делящихся клеток. В опухолях число пролиферирующих клеток превышает в очень большое количество раз.

Увеличение числа делящихся клеток ведёт к быстрому нарастанию массы со­лидной опухоли или суммарного количества клеток (например, лейкозных) при гемобластозах.

Атипизм дифференцировки. Заключается в частичном или полном подавлении процесса созревания (диф­ференцировки) опухолевых клеток.

Инвазивный рост. Характеризуется проникновением клеток опухоли в окружающие нормаль­ные ткани. Сочетается с их деструкцией.

Метаболический атипизм. Атипизм обмена веществ (метаболический, биохимический) заключается в су­щественном изменении всех видов обмена: нуклеиновых кислот, белков, угле­водов, липидов, ионов, жидкости, витаминов. В связи с этим закономерно изменяются и физико-химические параметры опухолевых клеток и новообра­зования в целом.

Атипизм обмена нуклеиновых кислот. Вопухоли увеличен синтез ДНК и РНК.

Атипизм белкового обмена. Проявления:

- Усиление включения аминокислот в реакции протеосинтеза

- Интенсификация синтеза различных классов белков (структурных, фер­ментов, онкобелков и других) при одновременном уменьшении или прекращении синтеза ряда иных белков.

- Изменение антигенного профиля опухолей. Это обусловлено модифи­кациями макромолекул белка.

Нарушения метаболизма белка в новообразованиях, с одной стороны, обес­печивают реализацию большинства других проявлений их атипизма, лежа­щих в основе прогрессирующего опухолевого роста, а с другой - способ­ствуют активации механизмов антибластомной защиты организма, обусловленной появлением у клеток опухоли Аг, не свойственных нормальным аутологичным клеткам.

Атипизм обмена углеводов. Метаболизм углеводов в опухолях характеризуется рядом особенностей. Проявления:

- Активация реакций транспорта и утилизации клетками бластомы глю­козы.

- Уменьшение относительной доли тканевого дыхания при ресинтезе АТФ.

- Интенсификация процесса прямого окисления углеводов в пентозофос-фатном цикле.

Атипизм обмена липидов. Проявления:

- Значительное усиление утилизации ВЖК и холестерина.

- Активация синтеза липидных структур клеток.

- Интенсификация процессов липопероксидации.

Изменение липидного метаболизма в новообразованиях направлено на энерге­тическое и пластическое обеспечение усиленных анаболических процессов, реакций синтеза структур интенсивно делящихся бластомных клеток. Подоб­ные отклонения в опухолях нередко сочетаются с торможением развития ате-росклеротических изменений в стенках сосудов у онкологических больных.

Атипизм обмена ионов и воды. В новообразованиях наблюдается избыточное (в сравнении с нормальными аутологическими тканями) накопление ряда ионов и воды, а также изменение соотношения отдельных ионов как в цитозоле бластомных клеток, так и меж­клеточной жидкости.

Отклонения характера обмена ионов и воды в новообразованиях способствует реализации других видов атипизма: роста, функции и структуры. Это, в свою очередь, повышает приспособляемость опухоли.

Атипизм обмена витаминов. Особенности обмена витаминов в опухолевой ткани изучены недостаточно. Проявления:

- Многие витамины интенсивно захватываются клетками бластомы. По­лагают, что витамины в опухоли используются в качестве предшествен­ников различных коферментов (как и в нормальных клетках), а так­же - субстратов обмена веществ и пластических процессов, обеспечи­вающих интенсивный рост и деление бластомных клеток.

- Различные опухоли являются «ловушкой» жирорастворимого витамина Е. Он обладает антиоксидантной активностью в связи с его способностью нейтрализовать свободнорадикальные агенты и способствовать стаби­лизации клеточных мембран. По-видимому, это является одним из ме­ханизмов повышения устойчивости опухолевых клеток к цитотоксическим воздействиям.

Атипизм функций. Обычно функции клеток новообразования снижены и/или качественно изме­нены, реже - повышены.

Гипофункция. Как правило, отдельные опухолевые клетки и новообразование в целом ха­рактеризуются пониженным функционированием.

Гиперфункция. Нередко наблюдаются признаки гиперфункции как отдельных раковых кле­ток, так и опухоли в целом. Обычно речь идет о неадекватной потребнос­тям организма продукции каких-либо веществ.

Дисфункция. В некоторых опухолях выявляются признаки, не свойственные для нормаль­ных аутологичных тканей.

Таким образом, атипизм функции опухолей обусловливает нарушение деятель­ности тканей и органов, которые они поражают, а также - расстройство жиз­недеятельности организма-опухоленосителя. С учётом этого в онкологии сло­жилось представление об опухолевой болезни.

Метастазирование - одно из фатальных проявлений атипизма опухолевого роста - перенос клеток бластомы на расстояние от основного (материнского) узла и развития опухоли того же гистологического строения в другой ткани или органе.

Рецидивирование - повторное развитие новообразования того же гистологи­ческого строения на прежнем месте после его удаления или деструкции.

№ 81 Понятие об опухолевой прогрессии. Характеристика механизмов противоопухолевой защиты организма. Принципы профилактики и лечения опухолей.

Опухолевая прогрессия- генетически закреплённое, наследуемое опухолевой клеткой и необратимое изменение одного или нескольких свойств клетки.